研究表明，遗传因素在Doose综合征的发病中发挥着关键作用，因此，寻找致病基因至关重要。Doose综合征不仅表现为癫痫发作，还伴随着多种临床症状，这些不同的症状形式各有其独特的病因，而检测到的致病基因也各不相同。但由于Doose综合征的罕见性，关于Doose综合征的系统性研究文章不多，爱的发制药将借助2020年发表的《肌阵挛失张力性癫痫致病基因与临床表型研究进展》这篇文章进行要点解读，希望通过对这一综合征的详细解析，帮助您尽早知晓Doose综合征的各种致病基因，以利于疾病的早期诊断和治疗。
目前，所有Doose综合征病例中已找到确定致病基因仅占约10%，大多数还尚未找到相关的致病基因。现已在国内外研究中明确的Doose综合征致病基因包括以下八种。
1.SCN1A基因及临床表现1
SCN1A基因编码电压门控钠通道α-1亚基，这种钠通道在神经元的兴奋性和信号传导中起着至关重要的作用。SCN1A基因是与癫痫相关的致病基因，其突变多以点突变为主，遗传方式呈常染色体显性遗传。SCN1A相关的癫痫性疾病种类繁多，其中Doose综合征是SCN1A相关疾病的少见表型。
临床表现
由SCN1A基因突变引起的Doose综合征的临床表现多样。癫痫发作的类型包括单纯高热惊厥、全身强直-阵挛发作、局灶性发作、强直发作、肌阵挛发作、肌阵挛失张力发作和难治性癫痫。患者的智能水平可能正常，也可能存在轻至中度的智能障碍，同时可能出现不同程度的共济失调、发作后偏瘫、锥体束受损和精神异常。
药物治疗
在药物治疗方面，可考虑丙戊酸钠、氯硝西泮和托吡酯。
2.SCN1B基因及临床表现1
SCN1B 基因编码电压门控钠通道β-1亚基，电压门控钠通道对于横纹肌和神经组织中动作电位的产生和传播是必不可少的。有研究显示，SCN1B 基因突变与全面性癫痫伴热性惊厥附加症相关。其遗传方式呈常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。
临床表现
由SCN1B基因突变引起的Doose综合征的临床表现包括但不限于肌阵挛失张力发作、高热惊厥等。
3.GABRG2基因1
GABRG2 基因编码一种新型的γ-氨基丁酸-A受体亚基，该蛋白是大脑中主要的抑制性神经递质，其受体功能的缺陷可能导致抑制信号传导的能力下降，从而导致癫痫的发生。遗传方式呈常染色体显性遗传。
临床表现
由于GABRG2基因突变引起的Doose综合征，临床表现多样，可能包括肌阵挛失张力发作、失神发作、肌阵挛发作、失张力发作、全面强直-阵挛发作，以及高热惊厥等症状。
4.SLC2A1基因1
SLC2A1基因编码葡萄糖转运蛋白1 ，这种蛋白质表达于血脑屏障的内皮细胞上，负责将葡萄糖运送穿过血脑屏障，并将脱氧抗坏血酸转运至脑内。SLC2A1基因突变会导致葡萄糖转运蛋白1 的功能缺陷，约5%的Doose综合征患者携带这种致病基因，目前，它被视为Doose综合征重要且可治疗的病因之一。其遗传方式呈常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传，突变类型主要包括点突变和缺失突变。
临床表现
由SLC2A1基因突变引起的Doose综合征的临床表现多种多样，通常包括癫痫发作（如失神发作、肌阵挛发作、失张力发作、肌阵挛失张力发作、非惊厥性癫痫持续状态和全面强直-阵挛发作）、轻度到重度的智能障碍、共济失调、震颤、舞蹈症、小头畸形、肌张力低下及语言障碍等。
治疗方案
对于由SLC2A1基因突变导致的癫痫，丙戊酸钠或联合使用拉莫三嗪、托吡酯或左乙拉西坦中的任一种药物，可能有效减少癫痫发作的次数。此外，早期采用生酮饮食在改善患者智能障碍方面可能有显著效果。
5.CHD2 基因1
CHD2基因编码染色质解旋酶DNA结合蛋白2，属于ATP酶蛋白SNF2样家族的成员，在染色质的重塑中起着关键作用，因此影响许多基因的转录，并可能通过蛋白质修饰来改变某些基因的表达。CHD2基因的突变可能导致发育迟缓和癫痫发作，其遗传方式为常染色体显性遗传。
临床表现
由于CHD2基因突变引起的Doose综合征，其临床表现多样。癫痫类型包括肌阵挛发作、失神发作、全面强直-阵挛发作，以及非惊厥性或惊厥性癫痫持续状态和光敏性癫痫发作。此外，患者常伴有智能障碍和行为异常，其中多动症较为常见。头颅MRI检查可能显示小脑及胼胝体后部萎缩。
药物治疗
由CHD2基因突变导致的Doose综合征通常对治疗的反应较差，预后不佳。然而，丙戊酸钠、拉莫三嗪和氯巴占似乎在某些情况下对癫痫的治疗有效。
6.SLC6A1基因1
SLC6A1基因编码电压依赖性γ-氨基丁酸转运蛋白1 ，负责从突触中重新摄取γ-氨基丁酸。γ-氨基丁酸是大脑中主要的抑制性神经递质，调节神经元的兴奋性。当这种抑制性平衡被破坏时，可能导致癫痫发作。SLC6A1基因的遗传方式为常染色体显性遗传，突变类型主要包括点突变和缺失突变。
临床表现
SLC6A1基因突变引起的Doose综合征临床表现复杂多样，主要包括癫痫发作（如肌阵挛发作、失神发作、非惊厥性癫痫持续状态、失张力发作、全面性强直-阵挛发作、肌阵挛失张力发作、失神伴眼肌肌阵挛发作），以及发育迟滞（癫痫发作前常见语言和运动受累）、轻到重度智能障碍、孤独症、震颤、锥体束损害及构音障碍。
药物治疗
对于由SLC6A1基因突变导致的癫痫，多种药物可能有效，尤其是丙戊酸钠、左乙拉西坦和唑尼沙胺。
7.STX1B 基因1
STX1B基因编码突触融合蛋白1B，这种蛋白质是一种调控囊泡运输的细胞受体。STX1B主要通过与STXBP1的结合发挥作用，而STXBP1基因突变与多种癫痫发作类型相关。遗传方式为常染色体显性遗传。
临床表现
STX1B基因突变引起的Doose综合征表现多样，包括发热或无热惊厥、全面阵挛性发作、局灶性运动性癫痫发作（常伴有上腹部起病）、肌阵挛发作、肌阵挛失张力发作、失张力发作、全面强直-阵挛性发作。此外，患者可能出现中重度智能障碍、运动发育落后和行为异常（如强迫行为、频繁尖叫和殴打），以及身体畸形包括胸廓畸形、脊柱侧凸、足外翻，以及皮肤色素沉着（尤其在足踝部）。
药物治疗
对于由STX1B基因突变导致的癫痫，丙戊酸钠、拉莫三嗪和氯巴占可能有效。
8.SMARCA2 基因1
SMARCA2基因编码SWI/SNF ATP依赖的染色质重塑复合物的核心催化单元，负责调节基因的转录。该基因突变可能导致ATP酶活性受损，常表现为点突变和框移突变，遗传方式为常染色体显性遗传。
临床表现
由SMARCA2基因突变引起的症状多种多样，主要包括癫痫发作（如肌阵挛失张力发作、全面强直-阵挛发作和失神发作）、喂养困难、身材矮小、面部畸形和头发稀疏。五年随访结果显示，患者常伴有严重的智能障碍（尤其是语言和社交方面）、不合理的饮食结构以及孤独症谱系障碍。
药物治疗
目前的研究表明，有患儿使用丙戊酸钠单药治疗三年后癫痫得到良好控制，停药四年后未再发作，但智能恢复效果不佳。
通过对Doose综合征的遗传因素的深入解读，我们可以看到多种基因在其中扮演的不同角色。从SCN1A到SMARCA2，这些基因的突变揭示了Doose综合征的复杂性和多样性。了解这些基因的功能和突变如何影响神经系统的运作，能帮助我们更好地理解患者所面临的挑战。
此外，尽管一些基因突变导致的症状较为严重，但药物和饮食疗法在某些情况下仍显示出积极效果。持续的研究不仅有助于揭示更多潜在致病基因，还可能为未来的发展提供更精准和个性化的治疗方案。相信对于患者和他们的家庭而言，了解这些信息能有助于更好地早期识别和治疗，爱的发制药致力于为包括Doose综合征在内的罕见疾病患者寻求有效解决方案，并希望通过对疾病的系列科普，让大家更了解并关注罕见疾病，更希望通过大家的共同努力，为每一个被Doose综合征影响的家庭带来更多的光明和可能性。
1.王慧芳. 肌阵挛失张力性癫痫致病基因与临床表型研究进展. 中国实用儿科杂志 35, no. 1 (2020): 57-61. https://doi.org/10.19538/j.ek2020010614.